轉發自：國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心網站電子刊物：
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發布日期：20180208
作者：陳曉媛
正文內容
一、背景
為落實中辦、國辦聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（后簡稱《意見》），藥審中心正在積極貫徹落實兩辦《意見》推出系列舉措。優化臨床試驗審評審批制度是當前改革重點之一，臨床試驗方案將成為臨床審評重點，內容結構完整的、高質量、可評價的臨床試驗方案是高效完成審評的保障。
抗腫瘤新藥是全球創新藥研發熱點，在當前創新藥臨床試驗申請中大約占40%。然而，現階段抗腫瘤藥物首次人體臨床試驗（FIH）申請中，提交的臨床試驗方案存在著水平參差不齊、重要內容缺失和方案可操作性差等情況。為鼓勵創新，切實落實兩辦《意見》，藥審中心化藥臨床一部討論了現階段下抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關資料的準備建議。
二、總體要求
在以方案為核心的臨床審評中，建議同時提供《總體研發計劃》對臨床研發策略進行概要性總結，并有《臨床綜述資料》、《風險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書》和倫理委員會相關材料等對試驗方案予以支持。以下將針對《總體研發計劃》、《臨床試驗方案》和方案支持性資料詳細要求分別進行描述。
1、總體研發計劃
總體研究計劃是所申報產品從首次人體試驗（FIH）到申報上市階段的臨床研發策略的概述總結，可用圖表方式表現。內容包括計劃開展的所有臨床試驗的研究內容、研究目標、研究設計和預期的時間進度。通常在首次人體試驗申請時對于后期階段的臨床研究尚不十分確定，比如II/III期研究劑量，目標研究人群，需要基于前期研究結果確定，也可能后續調整，但建議盡可能提供相對全面系統有邏輯的總體研發計劃，說明將如何基于前期結果進行調整，體現產品臨床研發思路。
2、 臨床試驗方案
臨床試驗方案是臨床審評的核心內容。針對首次人體試驗方案，完整的臨床試驗方案通常應包括以下內容（格式不作用固定要求）：
2.1方案摘要
摘要是方案重要信息的濃縮，包括研究題目、研究目的、研究設計、研究終點、入排標準、給藥劑量和方式、樣本量、統計方法等，可以列表形式呈現。
2.2研究題目
包括完整的題目和方案號，有方案名稱縮寫也應提供縮寫名稱。
2.3研究單位信息
需列舉預計納入的所有研究單位信息，注明組長單位和主要研究者名單。
2.4研究背景
在該項下簡述支持所申報產品開展首次人體試驗的核心支持依據，包括擬研發的疾病背景、產品研發背景（如藥物活性成分、作用機制等）、已完成的臨床前和臨床試驗數據（如已有國外臨床試驗數據）進行概要性總結。
2.5研究目的
闡述首次人體試驗的研究目標。應包括主要研究目的，例如安全性，確認DLT、MTD或推薦II期劑量和給藥方式；和次要研究目的，如PK研究或有效性初步觀察；以及探索性目的，如生物標志物以及生物標志物和療效的相關性分析，藥效學指標，單抗類生物制品的免疫原性（ADA）及其可能對藥代、安全有效性的影響等。研究目的應與后述研究終點相對應。
2.6研究設計
闡述首次人體試驗的整體設計思路，包括研究的類型（如單臂還是對照，多中心還是單中心），研究的內容（如單次還是多次，耐受還是藥代），研究的階段和分期（如劑量遞增和擴展研究的劃分，篩選期和治療期、治療結束隨訪期的劃分），各階段研究的銜接等等，建議以臨床試驗流程圖形式呈現。
例如，在抗腫瘤藥物首次人體試驗中，常采用單中心、開放性、非隨機化的設計，研究可能包括劑量遞增和劑量擴展兩個階段。劑量遞增多采用經典Fibonacci的3+3爬坡設計,也有采用新的劑量遞增的方法，基于前期結果綜合評估后決定下一個推薦劑量，或起始劑量入組更少受試者加速滴定的設計等，應說明詳細的劑量遞增原理方法和依據，如何決定從前一個劑量組進入到下一個劑量。劑量擴展階段通常在劑量爬坡確定最大耐受劑量之后開始，也可能在某個觀察到有效病例的劑量組即開始擴展。闡明單次給藥和多次給藥的耐受性及藥代研究如何銜接，例如同一個受試者首先接受單次給藥的耐受性和藥代觀察，之后給予一定的洗脫期之后進入多次給藥研究階段。
2.7研究終點
研究終點需與研究目標相對應。需明確主要研究終點和次要研究終點。在首次人體試驗中，重點應為安全性和藥代動力學的評估，其次為初步腫瘤療效評估。另外可能基于產品特點和研發目標設置可能的探索性終點。
2.7.1安全性終點
安全性常為新藥首次人體試驗的主要終點，考察新藥的安全性特征，不良反應類型，不良反應與劑量的相關性，確定最大耐受劑量（MTD）或劑量限制性毒性（DLT）。一些非細胞毒類藥物可能安全范圍相對寬，即使已經達到最大的靶點抑制濃度時仍未達MTD或出現DLT，也可能結合藥代動力學（PK）或藥效動力學（PD）數據確定后期推薦劑量，而不一定觀察到MTD。
2.7.2 藥代動力學終點
藥代動力學（PK）同樣也是首次人體試驗的為主要終點之一，需注明PK終點關注的所有參數（Cmax、AUC、T1/2等）以及相關的分析。
2.7.3有效性終點
由于抗腫瘤藥物首次人體試驗多在患者中進行，因此可進行療效的觀察。臨床療效觀察終點為客觀緩解率時，需注明評價方法（如依據RECIST 1.1）和評價間隔時間。
2.7.4探索性終點
當前抗腫瘤藥物趨勢精準化的個體化治療和研發，因此生物標志物的探索也往往成為研究內容之一，有助于及早發現獲益的優勢人群。對于藥效指標的探索分析可早期評估藥物療效潛力。PK與PD的分析有助于幫助劑量的選擇。生物制品類藥物還需要考察免疫原性（ADA抗體）。同樣應注明相應的分析方法。
2.8研究人群
研究人群需要給出詳細的入排標準，入排標準應結合產品特點和疾病特點。每項入排標準應有其科學合理性和邏輯性，應遵循臨床試驗的倫理學原則。如抗腫瘤藥物的首次人體試驗通常應納入現階段下無標準治療的實體瘤或血液腫瘤患者，針對具體瘤種應明確其病理診斷、既往治療和臨床分期的要求。
應區分常規以及特殊的入排標準。常規入排標準包括年齡、性別、ECOG評分、預期生存時間、血常規、肝腎功能等實驗室檢查值、避孕要求等。特殊的入排標準則和所研究的疾病人群和藥物的安全特點有關，例如ALK抑制劑類藥物已經明確對ALK陽性患者療效突出，應納入ALK基因融合突變陽性的受試者，入排標準中應明確入組ALK陽性的腫瘤患者及其檢測方法。例如抗血管作用機制藥物排除標準中多針對其潛在的不良反應風險高血壓、心臟病、咯血、胃腸道穿孔、尿蛋白升高等，排除既往有不能控制的高血壓、心臟病史、咯血、活動性胃潰瘍、腎臟病史等存在高危風險因素受試者。潛在的不良反應風險應參考所申報產品臨床前研究提示的風險和同類作用機制藥物提示的風險。
2.9給藥方法、方案和劑量，減量、中止及停藥方案
重點闡述首次人體試驗的起始劑量依據，通常基于所申報產品的臨床前藥效毒理試驗結果，以及同類作用機制藥物的臨床劑量，應給出詳細的計算過程，包括計算公式/方法，以及相關依據。
明確擬定的遞增劑量水平，每個劑量組的入組病例數，如計劃有最大爬坡劑量也應給出最大爬坡劑量設置依據。
提供詳細的針對不良反應進行劑量調整、中止及停藥的方法指南。
2.10 MTD和DLT定義
應明確定義MTD或DLT。抗腫瘤藥物的MTD通常是指在6例受試者中出現2例DLT的劑量，DLT通常是3級的非血液學毒性和4級的血液學毒性。需要注意的是，MTD和DLT定義可能因產品和受試人群而不同。DLT往往需要基于產品的潛在不良反應和開發目標制定更為詳細的標準，例如對于有神經毒性的藥物，可能2級的神經毒性也是DLT定義之一。對于健康受試者，則不可能以4級的血液學毒性作為標準。
2.11合并用藥和合并禁忌
需明確研究過程中的合并用藥及禁用藥物，應對慎用或禁用藥物做相關解釋，例如可能的藥代相互作用，毒性的疊加等等方面的原因。
2.12藥代采樣時間點安排
單次和多次給藥的PK試驗需提供詳細準確的采樣時間點計劃，包括血樣、尿樣等其他計劃的生物樣本采集，并提供必要解釋，例如是否足以全面反映藥物體內過程，是否出于操作上的考慮進行調整。對于靜脈輸注給藥方式，還應明確輸注前、輸注過程中、輸注結束后的取血樣時間安排。
2.13安全性評價及訪視計劃
需提供詳細的安全性評價的內容，包括體格檢查、實驗室檢查、不良事件的觀察，提供具體實驗室檢查時間點和頻率。提供詳細的訪視計劃，包括訪視時間點和每個時間點的評估內容，包括試驗結束后的訪視時間間隔及訪視評估內容。建議列表和文字描述。
2.14特別需要關注的不良事件/反應
除了撰寫獨立的風險控制計劃（詳見3.2）外，在研究方案中也應列出特別需關注的不良事件/反應，結合產品臨床前毒理研究和同類作用機制藥物的報道，明確需特別關注的不良事件/反應類型，可能的防治措施。
2.15統計方法和樣本量計算
對擬定的統計分析數據集、參數以及分析計劃進行描述，給出計劃受試者樣本量。
2.16完整的中英文縮寫列表
需在方案起始或結束部分提供正文中可能使用的中英文縮寫列表，在縮寫首次出現時應提供中英文全稱以提高可讀性。
2.17參考文獻
在方案末尾列出所有引用的參考文獻（如需要）。
2.18附件
包括但不僅限于撰寫臨床試驗方案的所有參考內容。如ECOG評分標準、RECIST評分標準等。
3、臨床試驗方案支持性資料
除上述臨床試驗方案中的要素外，還應具備《臨床資料綜述》、獨立的《風險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書》和倫理委員會相關資料以支持臨床試驗方案的審評：
3.1臨床綜述資料
系統闡述支持本次臨床試驗申請的臨床綜述資料，對于尚無臨床試驗數據的產品，應總結介紹國內外同靶點產品臨床研發的情況，對其臨床藥理學、有效性、安全性分別進行總結。對于已有國外臨床試驗數據的產品，則需重點綜述已獲得的臨床試驗數據，同樣分臨床藥理學、有效性、安全性分別進行總結。
3.2獨立的風險控制計劃
制定臨床試驗期間的風險控制計劃，包括總結產品臨床前毒性、同靶點藥物已體現的毒性和觀察到潛在的風險信號，擬定的風險監測和干預措施。
3.3研究者手冊
研究者手冊是有關所申報產品在進行人體研究中已有的藥學、非臨床與臨床研究（如有）的資料總結，旨在為研究者提供所研究藥物的全面信息。包括藥物的名稱、理化性質、藥效研究結果、毒理研究結果、非臨床藥代研究結果、臨床藥理及安全有效性數據（如有），已經確認和潛在風險分析，臨床試驗中需要關注的安全性問題以及風險控制措施等。研究者手冊應及時更新，尤其是重要的安全性信息。
3.4知情同意書
提供知情同意書樣稿，應告知受試者有關臨床試驗的詳細情況、可能接受的處置、預期可能的獲益及風險等，受試者的權利（如可隨時終止或退出臨床試驗的權利）和補償等，試驗過程中如出現問題的聯系人等。內容詳盡、重點突出，語言易于理解。
3.5倫理委員會
說明遞交倫理委員會的審查情況，如有初步倫理審查結論的需提供倫理委員會的審查結論和意見。
3.6其它支持性材料
包括但不限于其它對于臨床試驗方案具有支持作用的所有材料。
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